Título original: DEVELOPMENT OF A RED FLAGS INDEX FOR SUSPECTED CROHN’S DISEASE: AN IOIBD INITIATIVE
Resumo
Contexto e objetivos: O atraso no diagnóstico é frequente em pacientes com Doença de Crohn (DC). Desenvolvemos uma ferramenta para reduzir esse atraso.
Métodos: Doze especialistas em DC identificaram sintomas ou sinais de "alerta" sugestivos de DC por meio de uma revisão sistemática da literatura e de sua experiência. Um questionário piloto contendo 21 itens foi aplicado a 36 indivíduos saudáveis, 80 pacientes com síndrome do intestino irritável (grupo sem DC) e 85 pacientes com DC recém-diagnosticada (menos de 18 meses). Solicitou-se aos pacientes com DC que recordassem os sintomas ou sinais experimentados durante os 12 meses anteriores ao diagnóstico. A frequência dos itens nos grupos CD e não-CD foi comparada com o teste χ2. Análises de regressão logística simples e múltipla ponderaram os itens, e uma curva ROC avaliou o limiar que discriminava DC de não-DC. A regressão logística quantificou o valor preditivo dos itens e do escore por meio de odds ratios (OR).
Resultados: Duzentos e um pacientes e controles responderam a 21 itens piloto. Quatorze itens foram mais frequentes em CD do que em controles. Esses 14 itens foram submetidos à análise multivariada que identificou 8 itens finais associados ao diagnóstico de DC. A análise da curva ROC identificou uma pontuação mínima de "alerta" de 8 como preditiva para DC (sensibilidade 0,93, especificidade 0,98). As razões de verossimilhança positiva e negativa foram 15,1 e 0,066, respectivamente. A regressão logística confirmou que uma pontuação ≥ 8 discriminou DC de não-DC (OR 290, IC 95%: 77-1086, p<0,0001).
Conclusões: A pontuação de "alerta" tem alto valor preditivo para o diagnóstico de DC. Esses resultados necessitam de validação antes da introdução na prática clínica.
Palavras-chave: Doença de Crohn, sinais de alerta, atraso no diagnóstico
Introdução
O atraso no diagnóstico da doença inflamatória intestinal (DII) é um problema tanto para pacientes quanto para médicos. Isso é particularmente verdadeiro para a Doença de Crohn (CD), porque os sinais e sintomas iniciais podem ser inespecíficos e se sobrepor aos sintomas da síndrome do intestino irritável (SII). Em uma coorte suíça de DII, o atraso no diagnóstico ocorreu com mais frequência em pacientes com CD do que em retocolite ulcerativa (UC) (mediana de 9 versus 4 meses, p<0,001). Setenta e cinco por cento dos pacientes com CD foram diagnosticados em 24 meses, em comparação com 12 meses para pacientes com UC1. Na França, um estudo prospectivo em uma coorte de 364 pacientes relatou uma mediana de atraso diagnóstico de 5 meses. Um longo atraso no diagnóstico (> 12 meses) foi associado à presença de complicações da doença no momento do diagnóstico em 28 pacientes (8,6%), sugerindo que um atraso no diagnóstico além de 12 meses pode resultar na perda da janela terapêutica para intervir antes que as complicações da doença ocorram2. Resultados de uma pesquisa online europeia conduzida entre pacientes com DII em 25 associações nacionais de DII3 mostraram resultados semelhantes. Entre 4.670 pacientes que completaram a pesquisa, apenas 54% relataram um diagnóstico final dentro de 12 meses após o surgimento dos primeiros sintomas. Quase 20% tiveram que esperar mais de 5 anos, e 67% tiveram que ir ao pronto-socorro pelo menos uma vez antes do diagnóstico3.
Em coortes populacionais, aproximadamente 20-30% dos pacientes com CD já apresentam complicações da doença (estenose, abscesso e/ou fístula) no momento do diagnóstico.4 Evidências radiológicas de complicações da doença no momento do diagnóstico estão presentes em mais de 50% dos pacientes e estão associadas a piores desfechos, incluindo hospitalização e necessidade de cirurgia.5 Em uma coorte suíça de DII, o atraso no diagnóstico foi associado à ocorrência de estenose (odds ratio (OR) 1,76, p=0,011 para atraso ≥25 meses) e ressecção cirúrgica (OR 1,76, p=0,014 para atraso de 10-24 meses e OR 2,03, P=0,003 para atraso ≥25 meses).1
Em outras doenças inflamatórias crônicas, como artrite reumatoide ou atrofia multissistêmica (AMS), o atraso no diagnóstico apresenta um desafio semelhante6-9. Estudos de reumatologia mostram que uma ferramenta para o encaminhamento precoce de crianças e adolescentes com sinais ou sintomas sugestivos de artropatia crônica para centros de reumatologia pediátrica classificou corretamente mais de 90% dos indivíduos em uma coorte de 129 crianças (48 com artrite idiopática juvenil, 39 com dor musculoesquelética e 42 controles)7. Da mesma forma, um estudo com 57 pacientes com AMS em comparação com 116 pacientes com doença de Parkinson como grupo controle, mostrou que dois ou mais sinais e sintomas em uma ferramenta de 'Sinais de Alerta' tinham 98% de especificidade e 84% de sensibilidade para o diagnóstico de AMS, em média 15 meses antes do habitual6.
Semelhante à artrite reumatoide, iniciar o tratamento eficaz no início do curso da DC pode ser a melhor maneira de modificar o curso da doença.10, 11 No entanto, falta uma ferramenta para o encaminhamento precoce de adultos com sintomas e sinais sugestivos de CD. Desenvolvemos um instrumento de 'Sinais de Alerta' para detectar sinais e sintomas que necessitam de avaliação para CD.
MATERIAIS E MÉTODOS
O estudo consistiu em duas etapas sequenciais. Primeiramente, foi realizada uma revisão sistemática da literatura sobre sinais e sintomas sugestivos de CD precoce, e 12 especialistas em CD da Europa e dos Estados Unidos forneceram sua experiência clínica. Em segundo lugar, foi realizado um estudo multicêntrico, controlado e transversal de pacientes consecutivos de três centros europeus de DII.
Fase 1
Uma revisão sistemática da literatura incluindo os termos ("Crohn precoce" OU "sintomas iniciais" OU "sinais iniciais" OU "diagnóstico" OU "incidência" OU "sinais de alerta") E ("Doença de Crohn" OU "doença inflamatória intestinal") foi realizada para identificar sinais e sintomas clínicos de suspeita de DC. Essa busca identificou 15 estudos relevantes12-25.
Além disso, 12 especialistas em CD forneceram independentemente sua própria lista de sinais e sintomas sugestivos de CD, com base em sua experiência e conhecimento, respondendo à pergunta "Quais são as 6 a 20 perguntas que você faz a um paciente com forte suspeita de CD?" A lista final incluiu 21 perguntas de ambas as fontes. Em seguida, os especialistas foram solicitados a classificar todos os itens por sua relevância para o diagnóstico de CD precoce.
Fase 2
Três centros de referência terciários de DII (Hospital de Pesquisa Humanitas, Rozzano, Milão, Itália; Universidade Semmelweis, Budapeste, Hungria; Centro Médico de Amsterdã, Amsterdã, Holanda) conduziram a segunda fase. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética de cada centro. Entre janeiro e junho de 2013, um questionário com as 21 perguntas previamente selecionadas foi aplicado pelo investigador a todos os pacientes ambulatoriais consecutivos com diagnóstico de CD <18 meses antes da data da visita, bem como pacientes com diagnóstico estabelecido de SII e indivíduos saudáveis selecionados entre funcionários ou parentes sem quaisquer sintomas gastrointestinais. Todos os pacientes com CD foram solicitados a relembrar os sintomas e sinais que experimentaram durante os 12 meses anteriores à data do diagnóstico. Pacientes com SII e indivíduos saudáveis foram questionados sobre sintomas e sinais presentes no momento da visita ou pouco antes. As respostas (sim/não) foram registradas. Todos os dados foram coletados para a análise final.
Métodos estatísticos
Devido à ausência de estudos anteriores sobre este tópico em CD, o tamanho mínimo da amostra foi baseado em uma regra geral que indica que o tamanho da amostra deve ser pelo menos 5 vezes o número de variáveis26 (ou seja, pelo menos 105 indivíduos no total). O total de 201 indivíduos e a distribuição nos três grupos de estudo foram consequência do recrutamento ativo de pacientes consecutivos atendidos nos três centros durante o período de estudo de 6 meses.
Com base nas classificações dos 12 especialistas em CD, a mediana da classificação de cada item foi usada como coeficiente ponderado para definir o índice de 'Sinais de Alerta' do especialista. O índice de 'Sinais de Alerta' do especialista em um paciente foi calculado somando-se as medianas das classificações de todos os itens presentes naquele paciente. O valor de corte para definir o diagnóstico de CD foi determinado a partir do valor mais próximo ao canto superior esquerdo do gráfico ROC27. A associação entre o índice de 'Sinais de Alerta' do especialista em relação ao valor de corte, foi expressa pela razão de chances (OR).
No estudo transversal, a frequência de cada item foi analisada nas coortes CD e não CD (IBS e indivíduos saudáveis combinados). As diferenças foram analisadas pelo teste χ2. Todos os itens com um valor de p <0,25 nesta análise foram então incluídos em uma análise de regressão logística multivariada. Itens independentes significativamente associados ao diagnóstico de CD foram determinados por seleção retrógrada, usando o teste do razão de verossimilhança28. Significância estatística foi definida como p<0,05. O valor do índice de 'Sinais de Alerta' para cada paciente foi calculado somando-se os coeficientes arredondados de todos os itens independentes presentes naquele paciente. A análise ROC foi então usada para definir um ponto de corte (limiar) para um valor positivo do índice de 'Sinais de Alerta' relacionado a um diagnóstico de CD na população do estudo. A associação entre o índice de “Sinais de Alerta” relativo ao valor de corte e o diagnóstico de CD foi expressa pela razão de chances (OR).
Estimativas imparciais das características do índice de "Sinais de Alerta" em relação ao valor de corte para o diagnóstico de DC foram obtidas por meio de um método bootstrap29. Mil amostras diferentes de 201 pacientes foram derivadas da amostra original por meio de reamostragem com reposição. A sensibilidade, especificidade, razões de verossimilhança positiva e negativa, e valores preditivos positivo e negativo foram então obtidos para cada amostra bootstrap. Paralelamente, tanto as razões de verossimilhança positiva e negativa quanto os valores preditivos positivo e negativo para o diagnóstico de DC foram estimados. Cada característica foi finalmente descrita como uma estimativa com intervalo de confiança de 95% (IC 95%), fornecido por sua distribuição entre as 1.000 amostras bootstrap.
A significância estatística foi definida como p<0,05. Todas as análises estatísticas foram realizadas utilizando o software SPSS® (SPSS Inc. Chicago, IL, EUA).
RESULTADOS
A pesquisa na literatura e as opiniões dos 12 especialistas em CD identificaram 21 questões incluídas no índice de "Sinais de Alerta" dos especialistas (Tabela 1).
No estudo transversal, a distribuição da população do estudo de acordo com os grupos de pacientes (CD, SII, sujeitos saudáveis) por centro é mostrada na Figura 1. As características basais dos pacientes com CD estão resumidas na Tabela 1 Suplementar. Do questionário de 21 itens, 14 foram significativamente mais frequentes na população CD do que na população não-CD (Tabela 1). A análise multivariada identificou 8 itens independentes (Tabela 2) significativamente relacionados ao diagnóstico de CD, itens esses que foram incluídos no índice de "Sinais de Alerta" do questionário. A análise ROC definiu uma pontuação de "Sinais de Alerta" ≥ 8 como um limite que discriminava pacientes com CD em comparação com os não-CD (Figura 2).
Os indivíduos com pontuação de "Sinais de Alerta" ≥ 8 tinham significativamente maior probabilidade de ter CD do que pertencer à população não-CD (OR 290, IC 95%: 77-1086, p<0,0001). As estimativas de sensibilidade e especificidade derivadas do bootstrap foram de 0,94 (IC 95%: 0,88-0,99) e 0,94 (IC 95%: 0,90-0,97), respectivamente. As razões de verossimilhança positiva e negativa foram de 15,1 (IC 95%: 9,3-33,6) e 0,066 (IC 95%: 0,013-0,125), e os valores preditivos positivo e negativo foram de 0,91 (IC 95%: 0,87-0,97) e 0,96 (IC 95% 0,91-0,99), respectivamente, todos indicando boa discriminação entre os grupos.
DISCUSSÃO
Desenvolvemos uma ferramenta simples e fácil de usar, o "Índice de Sinais de Alerta para Suspeita de Doença de Crohn", que diferencia com confiabilidade transtornos intestinais funcionais ou normalidade de DC precoce. A ferramenta se destina a auxiliar clínicos na atenção primária ou secundária, e potencialmente pacientes, na identificação confiável de sintomas e sinais que possam levar ao diagnóstico de DC. A esperança é que este índice de Sinais de Alerta reduza o tempo de diagnóstico e permita a intervenção em um momento em que o curso da doença possa ser alterado.
A Doença de Crohn é frequentemente diagnosticada após um longo atraso, com uma mediana de tempo de 1 a 2 anos entre os sintomas e o diagnóstico.1, 3 Transtornos intestinais funcionais como a SII frequentemente imitam as manifestações iniciais da DC12, atrasando assim o encaminhamento a especialistas em DII. Esse atraso pode retardar a intervenção terapêutica precoce e, consequentemente, estar associado a um pior desfecho. Dados de ensaios clínicos randomizados e controlados com terapia anti-TNF mostram que a administração de terapia eficaz em pacientes selecionados no início do curso da DC está associada a um controle significativamente melhor da doença. No ensaio PRECiSE 2, 89,5% dos pacientes tratados com certolizumab dentro de 1 ano do diagnóstico de DC responderam à terapia, em comparação com 57,3% dos pacientes tratados ≥ 5 anos após o diagnóstico (p<0,05).30 No ensaio EXTEND, taxas numericamente mais altas de remissão profunda (controle clínico combinado e cicatrização da mucosa endoscópica) foram observadas em pacientes com DC precoce.31 Peyrin-Biroulet et al. mostraram que a intervenção precoce com imunomoduladores e terapia anti-TNF para CD sem estenose e sem penetração estava associada a um menor risco de cirurgia.32
Como a DC pode se apresentar com diferentes características clínicas, neste estudo tentamos identificar os sintomas, sinais e características iniciais mais comuns da DC, combinando uma revisão sistemática da literatura e a opinião de especialistas. Usando essa estratégia, 21 itens foram identificados e avaliados em uma coorte de pacientes com DC diagnosticada recentemente (< 18 meses) e controles não-DC (SII e indivíduos saudáveis), a fim de investigar a frequência de tais características clínicas, especialmente no diagnóstico diferencial entre DC e SII. O questionário foi capaz de identificar corretamente a DC na maioria dos pacientes com alta precisão. Como se considerou que o questionário de 21 itens era muito complexo para ser administrado rotineiramente, usamos regressão logística multivariada de itens individuais para reduzi-lo ao número mínimo de itens que pudessem manter a discriminação precisa de DC de não-DC. A análise bootstrap confirmou o bom desempenho da ferramenta.
Um sistema de pontuação para discriminar retocolite ulcerativa da DC colônica já foi desenvolvido, usando uma coorte multicêntrica de pacientes com DII, mostrando que sistemas baseados em pontuação são úteis para classificar corretamente a DII33. Nossa ferramenta é a primeira projetada para permitir o diagnóstico precoce e oportuno da DC em pacientes que apresentam sintomas intestinais. Estudos de outras doenças crônicas e relativamente incomuns demonstram que ferramentas baseadas em questionários são capazes de discriminar entre doenças com características clínicas semelhantes (por exemplo, dor articular ou dor de cabeça), incluindo artropatia crônica juvenil, atrofia multissistêmica ou doenças do sistema nervoso central6-9. As ferramentas aumentam a investigação diagnóstica apropriada em pacientes selecionados e podem evitar exames desnecessários e caros em pacientes de baixo risco. Por exemplo, o estudo RADAR comparou duas estratégias de encaminhamento (encaminhamento da atenção primária vs. diagnóstico baseado em uma combinação predeterminada de itens de 'Sinais de Alerta') e demonstrou bom desempenho com boa concordância na identificação da espondiloartrite axial34. Isso indica que uma ferramenta de 'Sinais de Alerta' pode ser precisa na presença de diferentes níveis de expertise. Em nosso estudo, escolhemos a SII como o melhor comparador, porque os sintomas, idade de início e padrão crônico de sintomas podem ser muito semelhantes e confundidores em relação aos da DC. Conseguimos identificar 15 sintomas e sinais que eram mais típicos da DC do que da SII, e vice-versa (Tabela Suplementar 2).
Existem algumas limitações neste estudo. Primeiramente, os pacientes com DC foram solicitados a relembrar retrospectivamente seus sintomas até o momento anterior ao diagnóstico, ao preencher o questionário, ao contrário dos pacientes com SII
Existem algumas limitações neste estudo. Primeiramente, os pacientes com DC precisaram relembrar retrospectivamente seus sintomas até o momento anterior ao diagnóstico, ao responderem o questionário. Ao contrário dos pacientes com SII e dos indivíduos saudáveis do grupo controle, cujos dados foram coletados no momento da consulta ou pouco antes. Isso pode ter introduzido viés de memória na população com DC.
Em segundo lugar, a proporção entre pacientes com DC, SII e indivíduos saudáveis incluídos no estudo pode não ser representativa da incidência e prevalência dessas condições na população geral. Isso pode ser relevante, especialmente considerando que o cálculo do tamanho da amostra foi estimado na regra prática de, pelo menos, 5 vezes o número de variáveis26, e não nas diferenças esperadas entre os grupos de CD e controle. Por outro lado, se considerarmos que o "Índice de Sinais de Alerta" pode ser útil principalmente em pessoas com sintomas clínicos ou sinais sugestivos de distúrbios gastrointestinais (principalmente SII), ou em indivíduos saudáveis com risco de DC devido ao hábito de fumar ou histórico familiar, a proporção de pacientes com DC, SII e indivíduos saudáveis em nossa amostra pode estar mais próxima da população-alvo do que o esperado.
Em terceiro lugar, incluímos alguns itens que foram significativamente menos frequentes na DC do que na população não-DC (como ausência de urgência retal ou cólicas abdominais 30-45 minutos após as refeições, especialmente vegetais), embora geralmente não sejam considerados específicos para DC, uma vez que são comuns na população em geral.
Em quarto lugar, a validade e o desempenho do "Índice de Sinais de Alerta" precisam ser estabelecidos por um estudo prospectivo de validação envolvendo indivíduos avaliados por clínicos gerais para sintomas intestinais.
Desenvolvemos um índice fácil de calcular que pode ser útil para identificar pacientes com sintomas sugestivos de DC que devam ser encaminhados a um especialista para avaliação adicional. Se a validação prospectiva do "Índice de Sinais de Alerta" confirmar as características de desempenho inicial da ferramenta, podemos esperar identificar pacientes no início do curso da doença e antes do desenvolvimento de complicações, onde há uma janela terapêutica de oportunidade para intervenção terapêutica eficaz. Esse diagnóstico e intervenção precoces podem, por sua vez, reduzir o risco de complicações da doença e cirurgia.
FINANCIAMENTO
Este trabalho foi apoiado por uma bolsa de pesquisa da Organização Internacional de Doença Inflamatória Intestinal.
AGRADECIMENTOS
Os seguintes colegas contribuíram para o recrutamento e coleta de dados na fase 2: Beatrice Salvioli, MD, PhD, Daniela Gilardi, PharmD, e Marina Alfieri, Hospital de Pesquisa Humanitas, Rozzano, Milão, Itália; Petra A Golovics, MD e Barbara D Lovasz, MD, 1º Departamento de Medicina, Universidade Semmelweis Tim Hoogendoorn, RN, Maria de Jong, RN, e Suzan Stolte, RN, Centro de DII, AMC, Amsterdã, Holanda, pelo que somos muito gratos.
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